Une nuit sur Mulholland Drive, longue route serpentant sur les hauteurs de Beverly Hills : une jeune femme brune, seule survivante d’un accident de voiture, erre, frappée d’amnésie. Réfugiée dans une demeure momentanément vide, elle est surprise par l’arrivée de Betty, nièce de l’occupante des lieux. Blonde, fraîche et candide, Betty débarque à Los Angeles dans l’espoir de concrétiser ses ambitions d’actrice. Entre Rita, la mystérieuse inconnue poursuivie par des tueurs, et Betty, fascinée par le rêve hollywoodien, l’entraide se mue en sentiments plus profonds. Leur route croise celle d’un réalisateur en vogue, Adam Kesher, en butte aux diktats de financiers mafieux...