En 1967, après plus d’une année entièrement dédiée à l’écriture, ce qui le plonge dans le dénuement économique le plus total, García Márquez publie le chef-d’œuvre qui fera de lui l’un des plus grands écrivains latino-américain. Cent ans de solitude est publié en juin 1967 à Buenos Aires. Le succès est immédiat. Le livre, qui révèle le réalisme magique dans toute sa splendeur, est traduit en près de 40 langues et vendu à plus de 30 millions d’exemplaires. Il remporte de nombreux prix internationaux et l’écrivain colombien acquiert alors une renommée planétaire. Pablo Neruda fait part de son admiration pour l’œuvre : « C’est la plus grande révélation en langue espagnole depuis le Don Quichotte de Cervantès ». De son côté, William Kennedy l’a qualifié de « première œuvre depuis la Genèse dont la lecture est indispensable à toute l’Humanité ».

La problématique de la solitude marquera la plupart des œuvres de Gabriel García Márquez. L’auteur colombien s’est expliqué à ce sujet : « Je crois qu’il s’agit d’un problème que tout le monde rencontre. Chaque personne dispose de sa façon et de ses moyens pour l’exprimer. La sensation imprègne le travail de tant d’écrivain ». García Márquez en a fait le thème de son discours lors de la remise du Prix Nobel de littérature sous le titre La soledad de América Latina : « L’interprétation de notre réalité à travers des patrons, qui ne sont pas les nôtres, ne fait que nous rendre de plus en plus inconnus, de moins en moins libres et de plus en plus solitaires ».

Gabriel García Márquez voyage à travers le monde et se lie d’amitié avec Fidel Castro, leader de la Révolution cubaine, pour lequel il ne cachera jamais son admiration. Cette amitié durera des décennies : « Ce qui a réellement consolidé cette amitié ont été les livres. J’ai découvert qu’il était si bon lecteur qu’avant de publier un livre, je lui fais parvenir les originaux. Il signale des contradictions, des anachronismes, des inconsistances que même les professionnels de l’édition ne remarquent pas. C’est un lecteur très minutieux. Les livres reflètent très bien l’amplitude de ses goûts. C’est un lecteur vorace. Personne ne parvient à expliquer comment il arrive à trouver le temps ni quelle méthode il utilise pour lire autant et aussi rapidement. Souvent, il prend un livre le matin et le commente dès le lendemain. Sa vision de l’Amérique latine dans l’avenir est la même que Bolívar et Martí, une communauté intégrale et autonome, capable de changer le destin du monde. Voici le Fidel Castro que je crois connaître : un homme aux coutumes austères et aux illusions insatiables, avec une éducation formelle à l’ancienne, aux paroles prudentes et aux manières fines et incapable de concevoir une idée qui ne soit pas démesurée ». Tout au long de sa vie, Gabriel García Márquez séjournera régulièrement à Cuba.

Cette amitié avec Fidel Castro et ses idées progressistes suscitent l’hostilité des Etats-Unis qui le déclarent persona non grata et lui interdisent l’entrée sur leur territoire dès 1961. Il faudra attendre l’élection de Bill Clinton, grand admirateur de l’écrivain colombien, pour que cette prohibition soit levée. García Márquez tissera également une relation amicale solide avec le Président des Etats-Unis.

Salim Lamrani